Η θεραπεία με κορτικοειδή χρησιμοποιείται σε μια πληθώρα παθήσεων με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Σε μια τελευταία ανασκόπηση αναφέρεται ότι 0,5% του γενικού πληθυσμού βρίσκεται σε μακροχρόνια χορήγηση κορτικοειδών, το ποσοστό Δε αυτό αυξάνει σε 1,4% όταν υπολογισθούν μόνο τα άτομα ηλικίας μεγαλύτερης των 55 χρόνων 1. Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής καθημερινά 5000000 ασθενείς λαμβάνουν κορτικοειδή 2.
Η θεραπεία όμως αυτή που πολλές φορές είναι σωτήρια για τον ασθενή συνοδεύεται και από ανεπιθύμητες ενέργειες (πίνακας 1)
ΠΙΝΑΚΑΣ 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες κορτικοειδών
• Υπέρταση
• Οστεοπόρωση – κατάγματα
• Διαταραχή ανοχής γλυκόζης – Σακχαρώδης διαβήτης
• Καταστολή ανοσοποιητικού συστήματος – ευκαιριακές λοιμώξεις
• Φτωχή επούλωση τραυμάτων-καταστολή δραστηριότητας των ινοβλαστών
• Διαταραχές συμπεριφοράς και κυρίως κατάθλιψη
• Μυϊκή καταστροφή και κεντρική παχυσαρκία
• Διαταραχές ηλεκτρολυτών
• Καταστολή της ανάπτυξης στα παιδιά
• Καταστολή του υποφυσιο-αδρενεργικου άξονα
Στην παρούσα ανασκόπηση θα ασχοληθούμε με τα προβλήματα που προκαλεί η χορήγηση κορτικοειδών στον μεταβολισμό της γλυκόζης.
Τα κορτικοειδή μπορεί να προκαλέσουν επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας στους διαβητικούς ασθενείς ή να προκαλέσουν την εμφάνιση διαταραχής ανοχής γλυκόζης ή διαβήτη σε άτομα που είναι υγιή. Ευαίσθητα για την εμφάνιση της διαταραχής αυτής είναι τα άτομα με οικογενειακό ιστορικό διαβήτη, τα ηλικιωμένα, τα παχύσαρκα και αυτά που λαμβάνουν μεγάλες δόσεις κορτικοειδών 3. Από μελέτες έχει βρεθεί ότι ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης διαβήτη σε άτομα που λαμβάνουν κορτικοειδή είναι 2,2 σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Ο κίνδυνος Δε αυτός αυξάνει με την αύξηση της δοσολογίας των κορτικοειδών, έτσι, υπολογιζόμενης της δοσολογίας σε mg υδροκορτιζόνης, σε δοσολογία 1-39 mg ημερησίως ο σχετικός κίνδυνος είναι 1,77, αυτός αυξάνει σε 3,02 για δοσολογία 40 -79 mg, σε 5,82 για δοσολογία 80 -119 mg και σε 10,34 για δοσολογία >200 mg 4.Επίσης διαταραχή ανοχής γλυκόζης ή διαβήτης εμφανίσθηκε στο 14-28 % των ασθενών που έλαβαν κορτικοειδή για μακρό χρονικό διάστημα 5-6.
Τα κορτικοειδή δρουν τόσο στην σύνθεση της ινσουλίνης στα β-κύτταρα των νησιδίων του Langerhans στο πάγκρεας όσο και στην ηπατική παραγωγή γλυκόζης αλλά και στην χρησιμοποίηση της γλυκόζης από τους περιφερικούς ιστούς.
Στο β-κύτταρο τα κορτικοειδή δρουν άμεσα μεν αυξάνοντας την έκκριση προϊνσουλίνης με αποτέλεσμα να διαταράσσεται η σχέση προϊνσουλίνης / ολικής ινσουλίνης 7, έμμεσα Δε εξαντλώντας το β-κύτταρο λόγω των αυξημένων απαιτήσεων σε ινσουλίνη που προκαλούν μέσω της μείωσης της ευαισθησίας στην ινσουλίνη στους περιφερικούς ιστούς.
Τα κορτικοειδή αυξάνουν την ηπατική παραγωγή γλυκόζης μέσω αύξησης της νεογλυκογένεσης με αρκετούς μηχανισμούς. Καταρχάς αυξάνοντας την πρωτεόλυση και την λιπόλυση προσφέρουν στο ήπαρ αυξημένες ποσότητες αλανίνης και γλυκερόλης με αποτέλεσμα να αυξάνουν έμμεσα την ηπατική παραγωγή γλυκόζης 8-9. Επιπλέον δρουν άμεσα αυξάνοντας την παραγωγή ενζύμων που συμμετέχουν στην ηπατική νεογλυκογένεση 9. Τέλος αυξάνουν τόσο την παραγωγή όσο και την δραστηριότητα της γλουκαγόνης που με την σειρά της αυξάνει τόσο την γλυκογονόλυση όσο και την νεογλυκογένεση 10.
Τέλος τα κορτικοειδή αυξάνουν την αντίσταση των ιστών στην ινσουλίνη δρώντας τόσο σε επίπεδο υποδοχέων της ινσουλίνης όσο και σε μεταυποδοχιακό επίπεδο 11-12. Τελευταία έχει δειχθεί στα λιποκύτταρα ότι η δεξαμεθαζόνη αναστέλλει την σύνθεση του μεταφορέα RNA που είναι υπεύθυνος για την σύνθεση της πρωτείνης IRS-1 που χρησιμοποιείται για την μετάδοση του σήματος μετά από την σύνδεση της ινσουλίνης με τον υποδοχέα της 13.
Όλα τα κορτικοειδή μπορεί να προκαλέσουν διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης εφόσον δίδονται σε δόση μεγαλύτερη των 7,5 mg πρεδνιζόνης ημερησίως 6. Η διάρκεια της χορήγησης των κορτικοειδών δεν φαίνεται να παίζει ιδιαίτερο ρόλο και η υπεργλυκαιμία είναι αναστρέψιμη με την διακοπή του φαρμάκου. Τα περισσότερα προβλήματα έχουν αναφερθεί με την συστηματική χορήγηση κορτικοειδών(από το στόμα, ενδομυϊκή ή ενδοφλέβια). Τα εισπνεόμενα κορτικοειδή δεν επηρεάζουν την γλυκόζη νηστείας και την γλυκοζυλιομένη αιμοσφαιρίνη 14 ενώ η χορήγηση τοπικά κορτικοειδων πάνω σε εκτεταμένες περιοχές προσβεβλημένου δέρματος μπορεί να προκαλέσει σοβαρή υπεργλυκαιμία, ειδικότερα εάν η βλάβη επικαλυφθεί 15.
Η υπεργλυκαιμική δράση των κορτικοειδών δεν συμβαδίζει απαραίτητα με την αντιφλεγμονώδη ή/και την ανοσοκατασταλτική δράση. Έτσι από τα γλυκοκορτικοειδή των επινεφριδίων η υδροκορτιζόνη έχει ισχυρότερη υπεργλυκαιμική δράση από ότι η κορτιζόνη ή η κορτικοστερόνη. Από τα συνθετικά κορτικοειδή η πρεδνιζόνη είναι 3,5 με 4 φορές πιο ισχυρή και η δεξαμεθαζόνη 30 φορές πιο ισχυρή από την υδροκορτιζόνη στον επηρεασμό του μεταβολισμού της γλυκόζης 16. Τέλος αναφέρεται ότι το Deflazacort, ένα συνθετικό στεροειδές που δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα, έχει ελαχίστη υπεργλυκαιμική δράση 17.
Τα κορτικοειδή συνήθως προκαλούν μεταγευματική υπεργλυκαιμία ενώ επηρεάζουν λιγότερο την γλυκόζη νηστείας. Εάν η γλυκόζη νηστείας είναι μεγαλύτερη των 200 mg %, είναι απίθανο ο διαβήτης να ρυθμισθεί με σουλφονυλουρίες και θα χρειασθεί ινσουλίνη.
Εάν ο ασθενής λαμβάνει μεγάλες δόσεις κορτικοειδών στο νοσοκομείο η ινσουλίνη θα πρέπει να χορηγηθεί σε συνεχή στάγδην έγχυση με τακτική μέτρηση της γλυκόζης πλάσματος και αναπροσαρμογή του ρυθμού χορήγησης. Η ανάγκη όμως για συνεχή στάγδην έγχυση είναι πιο επιτακτική στα άτομα που λαμβάνουν μεγάλες δόσεις κορτικοειδών ενδοφλέβια για μικρό χρονικό διάστημα. Στα άτομα αυτά οι απαιτήσεις σε ινσουλίνη είναι δύσκολο να υπολογισθούν και για αυτό χρειάζεται συχνή παρακολούθηση της γλυκόζης πλάσματος.
Στα διαβητικά άτομα που θα λάβουν σταθερή δόση κορτικοειδών και η γλυκόζη νηστείας πριν την έναρξη των κορτικοειδών είναι μεγαλύτερη των 200 mg % και τα οποία δεν λαμβάνουν ινσουλίνη, θα χρειασθεί να χορηγηθεί ινσουλίνη. Συνήθως ο ασθενής ρυθμίζεται με δύο δόσεις μείγματος ταχείας και ισοφανικής ινσουλίνης πρωί και βράδυ, ορισμένες όμως φορές απαιτείται και τρίτη δόση ινσουλίνης ταχείας δράσης το μεσημέρι.
Αντίθετα στα διαβητικά άτομα με γλυκόζη νηστείας μικρότερη των 200 mg % πριν από την έναρξη των κορτικοειδών θα δοθεί έμφαση στην δίαιτα και στην χορήγηση σουλφονυλουριών με πιθανότητα τον συνδυασμό τους με ακαρβόζη ή μετφορμίνη.
Απαραίτητη προϋπόθεση στα διαβητικά άτομα που λαμβάνουν κορτικοειδή είναι ο αυτοέλεγχός τους με τακτική μέτρηση της γλυκόζης στο αίμα.
Ένας αλγόριθμος της στρατηγικής που θα πρέπει να ακολουθηθεί στην αντιμετώπιση των ασθενών που λαμβάνουν κορτικοειδή φαίνεται στο σχήμα 1. Εάν στον ασθενή που λαμβάνει κορτικοειδή η τυχαία μέτρηση γλυκόζης είναι μικρότερη από 200 mg % τότε θα χορηγηθεί δίαιτα, εάν η γλυκόζη νηστείας μειωθεί κάτω από 150 mg % θα συσταθεί παρακολούθηση ειδάλλως θα προστεθούν αντιδιαβητικά δισκία. Εάν η τυχαία μέτρηση γλυκόζης είναι μεταξύ 200 και 300 mg % τότε θα χορηγηθεί δίαιτα και σουλφονυλουρίες, εάν η γλυκόζη νηστείας μειωθεί κάτω από 150 mg % θα συσταθεί παρακολούθηση ειδάλλως θα χορηγηθεί ινσουλίνη. Εάν η τυχαία μέτρηση γλυκόζης είναι μεγαλύτερη από 300 mg % τότε θα χορηγηθεί ινσουλίνη και θα τροποποιηθεί η δόση με σκοπό η γλυκόζη νηστείας να μειωθεί κάτω από 150 mg % 2.
Σχήμα 1: Αλγόριθμος στρατηγικής αντιμετώπισης ασθενών που λαμβάνουν κορτικοειδή
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Hirsch I.B, Paauw D.S. Diabetes management in special situations. Endocrinology and metabolism clinics of North America 1997;26:631-45.
2. Gittoes N,Kendal M, Ferner R. Drugs and diabetes mellitus. In J.Pickup and G.Williams (eds) Textbook of Diabetes. Oxford. Blackwell Science 1997;69:1-11.
3. Arner P, Gunnarson R, Blomdahl S et al. Some characteristics of steroid diabetes: A study in renal – transplant recipients receiving high dose corticosteroid therapy. Diabetes Care 1983;6: 23-7.
4. Gurwitz JH, Bohn RL, Glynn RJ et al. Glucocorticoids and the risk for initiation of hypoglycemic therapy. Arch intern Med. 1994;154:97-101.
5. Schubert G, Schultz H. Contribution to the clinical picture of steroid diabetes. Deutch Med. Wschr 1963;8:1175-88.
6. Lieberman P, Patterson R, Kunske R. Complication of long term steroid therapy for asthma. J Allergy Cli Immunol 1972;49:329-36.
7. Kahn SE, Horber FF, Pigeon RL et al. Effect of glucocorticoid and growth hormone treatment on proinsulin levels in human.
8. Boyle PJ. Cushings disease, glucocortcoid excess, glucocortioid deficiency and diabetes. Diabetes rev 1993;1:301-12.
9. Kraus-Friedmann N. Hormonal regulation of hepatic gluconeogenesis. Physiol Rev 1984;64:170-3.
10. Olefsky JM, Kimmerling G. Effects of glucocorticoids on carbohydrate metabolism. Am. J Med. Science 1976;271:202-10
11. Grunfeld C, Baird K, Van Obberghen E et al. Glucocorticoid induced insulin resistance in vitro: Evidence for both receptor and post receptor defects. Endocrinology 1981;109:1723-42.
12. Mcmahon M, Gerich J, Rizza R. Effects of glucocortcoids on carbohydrate metabolism. Diabetes Metab Rev 1988;4:17-22.
13. Turnbow M, Keller S, Rice K et al. Dexamethazone down regulation of insulin receptor substrate – 1 in 3T3-L1 adipocytes. J Biol Chem 1994;269:2516-20.
14. Ebden P, McNally P, Samanta A et al. The effects of high dose inhaled beclomethazone dispropionate on glucose and lipid profiles in normal and diet controlled diabetic subjects. Respir Med 1989;83:289-91.
15. Gomez E, Frost P et al. Induction of glycozuria and hyperglycemia by topical corticosteroid therapy. Arch Dermatol 1976;112:1159-62.
16. Conn JW, Fajans SS. Influence of adrenal cortical steroids on carbohydrate metabolism in man. Metabolism 1956;5:114-7.
17. Gobbi M, Scudeletti M. Deflazacort in the treatment of haematological disorders. Eur J Clin Pharmacol 1993;45(suppl. 1):S25-8.